Reeds op Allerheiligen in het jaar 1533 laat hij door zijn stille medewerking aan de rectorale rede van zijn vriend Nicolaas Cop te Parijs reeds merken de beginselen van de Reformatie te zijn toegedaan. De rede gaat over de tekst: Zalig zijn de armen van geest. Hij eindigt met de, in een tijd van vijandschap tegen de hervormingsgezinden, veelzeggende vraag: Is het recht dat wij meer de mensen zoeken te behagen dan God? Moeten wij hen vrezen, die het lichaam kunnen verderven, maar die geen macht hebben over de ziel? Evenals Nicolaas Cop moet hij uit Parijs vluchten.
In deze periode van zijn leven is zijn verblijf te Saintonge belangrijk. Onder de schuilnaam Charles d’Espeville raadpleegt hij in die plaats een uitgebreide bibliotheek en verzamelt hij reeds de bouwstoffen voor zijn Institutie. In het jaar 1534 gaat hij vervolgens daadwerkelijk tot de Reformatie over. Hij bedient dan voor vele vluchtelingen in de grotten van St. Benoît en Crotelles een uur gaans van Poitiers voor het eerst het H. Avondmaal.
Na een aantal omzwervingen ziet in het jaar 1536 de eerste uitgave van zijn Institutie - Latijn: Institutio religionis Christianae - te Basel, het licht. Dit boekwerk, waarin hij het geheel van de Christelijke leer samenvat, zal hij vervolgens bij iedere herdruk tot aan het einde van zijn leven aanvullen en uitbreiden. Wij mogen het dus terecht een levenswerk noemen!
